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Schweizerischer Nationalfonds / Fonds national suisse

FNS: Guérison de trois patients immunodéficients souffrant d'infections sévères

Berne (ots)

Affection sanguine congénitale: succès d'une
thérapie génique
Pour la première fois, une équipe de chercheurs suisses et 
allemands a réussi à traiter une affection sanguine congénitale 
grâce à une thérapie génique. Un succès que ces scientifiques 
détaillent dans l'édition en ligne du 2 avril de la revue 
scientifique « Nature Medicine ».
L'équipe dirigée par Reinhard Seger de l'Hôpital pédiatrique 
universitaire de Zurich, Dieter Hoelzer de l'Hôpital universitaire 
de Francfort et Manuel Grez de l'Institut de recherche biomédicale 
de Francfort, a traité deux patients adultes souffrant de 
granulomatose septique chronique. Cette affection congénitale du 
système immunitaire est liée à une déficience génétique qui limite 
fortement les défenses des cellules sanguines contre les 
champignons et certaines bactéries (voir encadré).
Les deux patients, âgés de 25 et 26 ans, ont été traités il y a 
un an et demi par thérapie génique expérimentale à l'Hôpital 
universitaire de Francfort. Une fois les cellules souches du sang, 
issues de la moelle osseuse, prélevées sur les patients, ces 
dernières ont été dotées en éprouvette d'une copie saine du gène 
défectueux, puis retransplantées. Les cellules sanguines modifiées 
se sont tout de suite implantées dans la moelle osseuse des 
patients et produisent depuis des cellules immunitaires saines. Les 
infections dont souffraient ces malades se sont résorbées et 
depuis, ils n'ont plus présenté d'affection sévère.
Les chercheurs décrivent le déroulement du traitement dans 
l'édition en ligne du 2 avril de «Nature Medicine». Le 
développement de cette thérapie génique contre la granulomatose 
septique a bénéficié du soutien décisif du Programme national de 
recherche «Thérapie génique somatique» (1996-2002).
Il y a un an, un troisième patient, un garçon de 5 ans, a été 
traité par thérapie génique à l'Hôpital pédiatrique universitaire 
de Zurich. Il souffrait d'une infection à champignons sévère des 
poumons et de la colonne vertébrale, et ne pouvait pratiquement 
plus bouger ses jambes. Chez lui aussi, le traitement a bien 
fonctionné. L'infection s'est résorbée et le patient a récupéré une 
partie de sa mobilité.
Deux innovations se sont avérées décisives pour le succès du 
traitement: d'une part, les chercheurs ont développé un vecteur 
génique amélioré, spécialement conçu pour les cellules souches du 
sang. Comme dans d'autres thérapies géniques, ce vecteur est 
constitué d'un virus modifié dont le patrimoine génétique est 
remplacé par une variante saine du gène humain défectueux. Autre 
innovation: les patients ont subi une chimiothérapie «douce» peu 
avant de recevoir les cellules souches modifiées. Les médecins ont 
ainsi refoulé les cellules souches malades, ce qui a permis aux 
cellules saines de mieux s'implanter et de mieux se multiplier dans 
la moelle osseuse.
Le nouveau protocole de thérapie génique suscite l'intérêt au 
niveau mondial. D'autres affections sanguines liées à un gène 
défectueux pourraient en effet être traitées selon le même 
principe, comme la thalassémie ou d'autres maladies de surcharge.
Prolifération soudaine des cellules modifiées, mais pas de 
leucémie 
Cependant, outre ses bénéfices, la thérapie génique de cellules 
souches du sang présente aussi un risque de leucémie. C'est ce qu'a 
montré le traitement par thérapie génique à Paris et à Londres de 
dix-huit enfants atteints d'une autre immunodéficience appelée SCID 
(severe combined immunodeficiency). Chez trois patients, les 
vecteurs porteurs du gène thérapeutique (lui-même stimulateur de 
croissance) ont activé un autre gène de croissance: ces enfants ont 
alors développé une leucémie.
Chez les patients traités à Francfort, les cellules sanguines 
génétiquement modifiées ont également proliféré quelques mois après 
le traitement, passant de 20 à 50 pour cent (ce qui n’a pas été le 
cas jusqu'ici avec le garçon de 5 ans à Zurich). Même si cette 
croissance cellulaire qui améliore les défenses immunitaires est 
favorable, elle peut aussi être un indice de leucémie. L'équipe de 
Christof von Kalle du Centre national des affections tumorales à 
Heidelberg a donc analysé des milliers de cellules sanguines de ces 
patients. Résultat: les vecteurs ont activé trois gènes de 
croissance dans certaines cellules, mais sans que l'on assiste à 
une prolifération incontrôlée de certaines cellules, typique d'une 
leucémie. Par ailleurs, à la différence des cas de leucémie 
survenus à Paris, d'autres gènes impliqués dans la formation 
normale du sang ont été activés. Entre-temps, la part de cellules 
sanguines modifiées est redescendue chez les deux patients à 20-30 
pour cent. Ils restent néanmoins soumis à un contrôle serré, afin 
de pouvoir être immédiatement traités si une leucémie devait se 
déclarer.
Autorisation: procédure médicale et éthique sévère 
Les traitements par thérapie génique effectués à Francfort ont été 
autorisés par la Commission d'éthique de l'Hôpital universitaire de 
Francfort et la Commission «Thérapie génique somatique» de l'Ordre 
allemand des médecins. Quant au traitement mené à Zurich, il a reçu 
l'aval de la Commission d'éthique du Canton de Zurich et de la 
Commission fédérale pour la sécurité biologique. La Commission 
d'éthique du Canton de Zurich a par ailleurs ordonné que chaque 
fois qu’un traitement par thérapie génique d'un patient atteint de 
granulomatose serait envisagé, le cas devait être évalué par un 
comité d'experts étrangers. Sa mission: estimer si le bénéfice 
justifie les risques. «Seuls ceux qui souffrent d'une affection 
mortelle sont aujourd'hui traités avec cette méthode», souligne 
Reinhard Seger.
Dans le même temps, les chercheurs travaillent à la mise au 
point d'un vecteur amélioré présentant dix fois moins de risque de 
prolifération cellulaire indésirable. Reinhard Seger estime que ce 
vecteur devrait être utilisable sur le plan clinique dans un an, 
lorsque la phase d'expérimentation animale sera terminée.
Granulomatose septique 
La granulomatose septique est une immunodéficience pouvant 
provoquer la mort. Ce dysfonctionnement est lié à un gène 
défectueux responsable de la production d'une enzyme. 
Chez les patients atteints, certains globules blancs appelés 
granulocytes ne fonctionnent pas correctement: ils sont en mesure 
d'ingérer champignons et bactéries, mais pas de les éliminer. Ils 
transportent donc comme des chevaux de Troie les agents pathogènes 
dans d'autres organes et les libèrent lorsqu'ils meurent. Résultat: 
les patients souffrent d'infections sévères à répétition. La 
maladie touche environ un enfant sur 200 000. Seul un malade sur 
deux atteint l'âge adulte et leur qualité de vie est fortement 
entravée. Nombre d'enfants présentent des courbes insuffisantes de 
croissance et de poids. Ils ne sont pas en mesure non plus de 
suivre une scolarité régulière, en raison des nombreux séjours 
hospitaliers. La maladie peut être traitée avec un don de cellules 
souches du sang, mais la moitié des patients ne trouve pas de 
donneur compatible. La transplantation de cellules souche du sang 
n'est d'ailleurs pas sans danger non plus: elle ne fonctionne que 
dans 80 pour cent des cas et 15 pour cent des patients ne survivent 
pas au traitement.
Renseignements:
Prof. Reinhard Seger
Hôpital pédiatrique universitaire 
Département d'immunologie/hématologie 
Steinwiesstrasse 75
CH-8032 Zurich
Tél. +41 (0)44 266 73 11
Fax +41 (0)44 266 79 14
E-mail:  reinhard.seger@kispi.unizh.ch
Rencontre avec les médias à Francfort :
Reinhard Seger et ses collègues s'entretiendront de leur étude avec 
les médias le mercredi 5 avril à 14h dans l'auditoire de la Maison 
Georg-Speyer, à Francfort-sur-le-Main.
Autres informations et inscriptions auprès de :
Mark Rupp, Leipziger & Partner PR GmbH, Tel. +49 (0) 69 75 80 42 74
E-Mail:  mark.rupp@leipziger.de
Le texte de cette information se trouve dès le 3 avril 2006 sur la 
page d'accueil du Fonds national suisse:http://www.snf.ch/communique

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