Analyse der Daten der Phase-II-Studie für Edoxaban liefert Erkenntnisse zu verringertem Blutungsrisiko bei einmaliger Verabreichung der Tagesdosis
Boston und Edison, New Jersey (ots/PRNewswire)
-- Pharmakokinetische Analyse der Studie zur Atrialfibrillation könnte die Erklärung zur Blutungsrisikodifferenz zwischen einmaliger Verabreichung der Tagesdosis und zweimaliger Verabreichung der Tagesdosis bei gleicher Faktor-Xa-Inhibitor-Gesamtexposition liefern
Eine Unteranalyse einer multinationalen Phase-IIb-Studie(1) mit Edoxaban(2) -- ein in der Entwicklung befindlicher oraler Faktor-Xa-Inhibitor -- liefert Erkenntnisse dazu, warum Patienten mit non-valvulärer Atrialfibrillation (AF), denen Edoxaban einmal täglich verabreicht wurde, weniger häufig Blutungen erlitten als Patienten, denen Edoxaban zweimal täglich verabreicht wurde (BID). Die Analyse kommt zu dem Schluss, dass das Blutungsrisiko in Verbindung mit Edoxaban am ehesten mit dem Minimalkonzentrationswert des Wirkstoffs im Blut korreliert und dass diese Werte am besser geeignet scheinen, das Blutungsrisiko vorherzusagen, als die Gesamtexposition oder die Maximalkonzentrationswerte.
Diese Befunde wurden heute auf dem XXII International Society on Thrombosis and Haemostasis Congress in Boston vorgestellt. Edoxaban wird ausschliesslich von Daiichi Sankyo Company Limited (TSE: 4568) als potenzielle Behandlung zur Prävention von arterieller und venöser Thromboembolie entwickelt; derzeit läuft eine Phase-III-Studie mit Patienten mit AF.
Diese pharmakokinetische Analyse der Phase-IIb-Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen Blutungen bei Patienten, denen Edoxaban mit einer Dosis von 30 mg oder 60 mg entweder einmal oder zweimal täglich verabreicht worden war sowie die Konzentration von Edoxaban in deren Blut. Die Analyse untersuchte die Gesamtblutungshäufigkeit zu dem Zeitpunkt, an dem die Wirkstoffkonzentrationswerte die höchsten Punkte (als Cmax bekannt) bzw. die niedrigsten Punkte (als Cmin bekannt) erreichten sowie die Gesamtexposition an Edoxaban (gemessen als Fläche unter der Kurve). Die zweimalige Verabreichung sorgt für eine konstantere Wirkstoffonzentration im Blut. Mit der zweimaligen Gabe der halben Tagesdosis liegen die Cmin-Konzentrationswerte (Mulden) nicht so tief und die Cmax-Werte (Spitzen) nicht so hoch wie bei der einmaligen Verabreichung der gesamten Tagesdosis.
"Bei der Analyse der Pharmakokinetik der Patienten mit der einmaligen Verabreichung der Edoxaban-Tagesdosis stellten wir geringere Minimalkonzentrationen und weniger Blutungen fest als bei der halben Dosierung der Gesamttagesdosis verteilt auf zwei Wirkstoffgaben", sagt Robert P. Giugliano, M.D., S.M., Associate Physician, Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital. "Die Ergebnisse waren gegensätzlich zu unseren Erwartungen, dass mit höheren Maximalkonzentrationen, in diesem Falle von Edoxaban, da wir davon ausgingen, dass diejenigen, die die gesamte Dosis in der einmaligen Verabreichung des Wirkstoffes erhielten, das grösste Blutungsrisiko haben würden. Es mag sein, dass das Erreichen geringerer Cmin-Werte bei einmaliger Edoxaban-Verabreichung temporär etwas zur Haemostasennormalisierung beiträgt und dass die Blutungshäufigkeit geringer ist bei der einmaligen Verabreichung der Tagesdosis."
"Diese Phase-II-Studie war insofern eine entscheidende Studie für Daiichi Sankyo, da wir hierdurch die optimale Dosierung in unserer klinischen Phase-III-Studie "ENGAGE AF-TIMI 48" - die bequemere 30 mg und 60 mg Einmaldosis - bestimmmen konnten", sagt Francis Plat, M.D., Vice President, Clinical Development bei Daiichi Sankyo Pharma Development.
Informationen zur Phase-IIb-Sicherheitsstudie
Insgesamt wurden 1.146 Patienten mit AF mit einem CHADS2-Index grösser gleich 2 in der initialen Phase-II-Studie drei Monate lang untersucht. Den Patienten wurden randomisiert eine der konstanten Edoxaban-Dosen (einmal täglich 30 mg / N = 235 oder 60 mg / N = 234; zweimal täglich 30 mg / N = 244 oder 60 mg / N = 180) oder Warfarin (N = 250) lokale Dosisanpassung auf einen INR-Vorgabewert (International Normalized Ratio) von 2,0 bis 3,0 während 12 Wocken. Der INR-Wert wurde wöchentlich bestimmt und für vier Wochen festgelegt, und das alle zwei Wochen. Investigatoren, Sponsoren und Studienteilnehmern wurde die Edoxaban-Dosis verschwiegen; allerdings wurden denjenigen, die Warfarin einnahmen, mitgeteilt, dass sie randomisiert für den Warfarin-Zweig ausgewählt worden waren.
Die Blutungen wurden anhand der von der International Society on Thrombosis and Haemostasis(3) erstellten Richtlinien ausgewertet, dem empfindlichsten Massstab, der gegenwärtig für klinische Studien für kardiovaskuläre Erkrankungen verfügbar ist. Bei den Therapiegruppen, denen einmal täglich Edoxaban verabreicht wurde, wurde die niedrigste Blutungshäufigkeit bei 17 Patienten (7,3 Prozent) mit der einmaligen Dosis von 60 mg (N=234) und 13 Patienten (5,5 Prozent) mit der zweimaligen Dosis von 30 mg (N=235) beobachtet. Bei den Therapiegruppen, denen zweimal täglich Edoxaban verabreicht wurde, wurde die niedrigste Blutungshäufigkeit bei 33 Patienten (18,3 Prozent) mit der einmaligen Dosis von 60 mg (N=180) und 31 Patienten (12,7 Prozent) mit der zweimaligen Dosis von 30 mg (N=244) beobachtet. Diese Unteranalyse untersuchte nur die Population, die Edoxaban aus der initialen Studie erhielt. PK-Proben wurden vor der Dosierung und ein bis drei Stunden nach der Dosierung am 28. Tag. Der Zusammenhang zwischen PK und allen Blutungen wurde anhand logistischer Regression ermittelt.
Informationen zu Edoxaban
Edoxaban, das ursprünglich als DU-176b bezeichnete Molekül, ist ein orales Antikoagulans, das Faktor Xa, einen Koagulationsfaktor im Blut, direkt inhibiert. Daiichi Sankyo entwickelt Edoxaban als mögliche neue Therapie für die Prävention gegen arterielle und venöse Thromboembolie. Hervorzuheben ist, dass Daiichi Sankyo über 25 Jahre Erfahrung mit der Durchführung von Forschungsarbeiten im Bereich der Faktor Xa Inhibition hat und, das erste Unternehmen, das diese Substanzen am Menschen testete.
Daiichi Sankyo lässt derzeit 16.500 Patienten an seiner pivotalen Phase-III-Studie für Edoxaban für Patienten mit Atrialfibrillation teilnehmen. Die Phase-III-Studie "Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation" (ENGAGE-AF) vergleicht Edoxaban mit Warfarin (INR2-3) hinsichtlich der Prävention von Iktus und systemischer embolischer Ereignisse (SEE) bei Patienten mit Atrialfibrillation. Edoxaban wird auch als Therapie gegen VTE sowie hinsichtlich der Prävention gegen DVT nach grossen orthopedischen Eingriffen untersucht.
Informationen zu Daiichi Sankyo
Ein globaler Pharmakologieinnovator wurde mit Daiichi Sankyo Co., Ltd. im Jahr 2005 durch den Merger zweier führender japanischer Pharmaunternehmen geschaffen. Durch die Integration entstand eine solidere Organisation, die für kontinuierliche Entwicklung neuartiger Wirkstoffe sorgt und die Lebensqualität von Patienten in aller Welt verbessert. Im Mittelpunkt der Arbeit von Daiichi Sankyo stehen die Erforschung und Entwicklung thrombotischer Erkrankungen, maligne Neoplasmen, Diabetes Mellitus sowie Autoimmunstörungen. Ebenfalls für das Unternehmen von Bedeutung sind Hypertension, Hyperlipidämie oder Atherosklerose und bakterielle Infektionen.
Forward-Looking Statements
Diese Pressemitteilung kann Forward-Looking Statements (zukunftsweisende Aussagen) enthalten, die auf gegenwärtigen Annahmen und Prognosen der Daiichi Sankyo Gruppe beruhen, enthalten. Durch zahlreiche bekannte und unbekannte Risiken, Unwägbarkeiten und sonstige Faktoren können erhebliche Abweichungen zwischen den tatsächlichen künftigen Ergebnissen, der Finanzsituation, der Entwicklung oder Performance des Unternehmens und der hier abgegebenen Einschätzung entstehen. Zu den Faktoren zählen auch die in unseren öffentlichen Berichten erläuterten Faktoren, die Sie auf der Website des Unternehmens unter www.daiichisankyo-us.com finden können. Das Unternehmen ist nicht verpflichtet, diese zukunftsweisenden Aussagen, aus welchen Gründen auch immer oder aufgrund der Konformität künftiger Ereignisse oder Entwicklungen, zu aktualisieren.
(1) Der Vortrag "Randomized, Parallel Group, Multicenter, Multinational Study Evaluating Safety of DU-176b Compared with Warfarin in Subjects with Non-Valvular Atrial Fibrillation," wurde auf dem Jahreskongress der American Society of Hematology im Dezember 2008 vorgestellt.
(2) Edoxaban-Tosylat wird auch als DU-176b bezeichnet.
(3) Schulman S., et al. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; 3: 692-694.
Pressekontakt:
Toshiaki Sai, Daiichi Sankyo Co., Ltd (Tokyo), Tel. +81-3-6225-1126;
oder Kimberly Wix, Daiichi Sankyo, Inc. (US), Tel. +1-973-944-2338,
Mobiltel. +1-908-656-5447; oder Dr. Michaela Paudler-Debus, Daiichi
Sankyo Europe, +49-(0)89-7808-685, Mobiltel. +49-(0)172-845-8974